UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI VERONA
parte seconda - parte terza - parte quarta - parte quinta
LAUREA IN SCIENZE MOTORIE TESI DI LAUREA RUOLO DELL’ESERCIZIO FISICO NELLA PREVENZIONE PRIMARIA DEL DIABETE TIPO 2: ASPETTI MOLECOLARI
ASPETTI MOLECOLARIRELATORE CH.MO PROF. FEDERICO SCHENA LAUREANDO GINETTO BOVO ANNO ACCADEMICO 2001-2002
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INDICE Introduzione Aspetti generali
a) Insulina ed esercizio
b) Insulino resistenza Fattori prerecettoriali, recettoriali (genetici) e postrecettoriali nello sviluppo dell’insulino resistenzaa) fattori prerecettoriali: TNF alfa, Adiponectina, Obesità, Leptina, Amilina, Bilancio Energetico, sFFA;b) fattori recettoriali (genetici); c) fattori postrecettoriali:
1) Recettori e trasduzione del segnale: brevi caratteristiche generali;
2) GLUT4;
3) Trasporto e metabolismo del glucosio nel muscolo scheletrico;
4) Trasduzione intracellulare del segnale insulinico;
5) Effetti dell’esercizio fisico nella traduzioneintracellulare dei segnali insulinici;
6) Sistemi non insulino dipendenti in grado di potenziare il trasporto e il metabolismo del glucosio nel muscolo scheletrico (AMP Kinasi e MAP Kinasi) ed effetti dell’esercizio fisico.Conclusioni A Primo Riccardo Bovo 1 INTRODUZIONE (Zimmet 2001, Booth 2002) Nel libro "Oxford Textbook of Public Health" – Ed. 2002 – è scritto testualmente che l’inattività fisica (sedentarietà) è uno dei maggiori fattori di diffusione della malattia diabetica tipo 2 e dell’obesità. Attualmente il diabete tipo 2 colpisce dal 3 al 5% della popolazione sia nei paesi sviluppati che di quelli in via di sviluppo. E’ noto che, in genere, tra il manifestarsi della malattia e la sua diagnosi passano almeno 5 ¸ 10 anni. Per questo motivo si pensa che allo stato attuale una stessa percentuale di persone sarebbe affetta da malattia senza esserne a conoscenza. Inoltre, l’OMS informa che nei prossimi 10 anni l’incidenza del diabete tipo 2 è destinata a raddoppiare a causa dell’aumento percentuale dei soggetti in sovrappeso anche nei paesi in via di sviluppo. Secondo recenti risultati ottenuti dal Finnish Diabetes Prevention Study è stato dimostrato che il rischio di patologia diabetica può essere ridotto di ben il 58% mediante programmi mirati che includano anche l’esercizio fisico. La malattia è conseguente a fattori genetici con più o meno spiccate componenti ambientali ed è spesso caratterizzata da una concentrazione plasmatica media di insulina essenzialmente normale o anche elevata. La malattia si manifesta nella popolazione dopo i 30 anni. Due sono, fino ad oggi, i principali fattori chiave responsabili conosciuti: l’insulino resistenza e l’obesità. Su queste due principali cause di diabete tipo 2 l’esercizio fisico produce degli effetti positivi importanti (riduzione della massa adiposa, aumentata sensibilità all’insulina, ecc.). Nonostante il contributo in senso patologico del fattore genetico, il diabete tipo 2 può essere ampiamente prevenuto. Il genoma umano è stato evolutivamente programmato per l’esercizio fisico. L’inattività fisica, caratteristica dello stile di vita moderno, è ampiamente responsabile della diffusione di questo tipo di malattia. Il mancato movimento fisiologico interagisce direttamente con il genoma determinando l’attivazione di fattori patologici iniziali che conducono progressivamente verso la malattia conclamata. E’ stimato che entro l’anno 2020 ci saranno nel mondo approssimativamente circa 250 milioni di persone affette da diabete tipo 2. L’insulina 2 è un ormone fondamentale per regolare la quantità di zuccheri nel sangue dopo i pasti e a digiuno. Le cellule dei pazienti diabetici sono incapaci di assorbire il glucosio, che rimane nel sangue raggiungendo livelli pericolosi per la salute in quanto può contribuire a glicolisare irreversibilmente alcune importanti proteine. Il diabete determina l’incapacità dell’organismo di ossidare il glucosio. Conseguentemente sia l’insulina che il glucosio si accumulano nel sangue. I valori glicemici normali o patologici a digiuno sono i seguenti:§ 70¸115 mg/dl nei soggetti normali; § 115¸140 mg/dl nei soggetti con ridotta tolleranza agli idrati di carbonio; § 140 mg/dl nei pazienti diabetici. Secondo un articolo apparso nella rivista "Nature" del 13 dicembre 2001 i dati relativi alla diffusione nel mondo della malattia diabetica e le relative previsioni sono i seguenti:- anno 2000: 151 milioni (n. di persone con diabete) - anno 2010: 221 milioni (n. di persone con diabete) incremento 46%. ASPETTI GENERALI Insulina ed esercizio fisico (Marliss 2002, Zierath 2000 Shulman 2002)L’insulina determina il metabolismo generale e l’omeostasi energetica mediante l’interazione centrale e periferica con i recettori insulinici la cui attivazione risulta coinvolta nella regolazione della sensibilità. Generalmente la concentrazione dell’insulina plasmatica diminuisce in corso di esercizio fisico sia per effetto di una aumenta eliminazione epatica sia a causa di una ridotta secrezione mediata dalla stimolazione dei recettori alfa adrenergici cui si lega l’andrenalina a livello delle cellule beta dell’insula pancreatica. In vitro è stato dimostrato che la captazione del 3 glucosio durante la contrazione avviene mediante un meccanismo insulino indipendente e che l’insulina e la contrazione muscolare hanno effetti additivi sul trasporto del glucosio. Bassi livelli di glicogeno limitano la prestazione sportiva per cui diventa straordinariamente importante la resintesi di questo carboidrato dopo l’esercizio fisico. Se nel periodo immediatamente seguente la seduta di attività fisica con vengono introdotti i carboidrati la ricostituzione delle scorte di glicogeno è non solo rallentata ma anche incompleta. I possibili meccanismi coinvolti nella migliorata sensibilità dei recettori insulinici dopo esercizio fisico potrebbero essere i seguenti. In corso di attità fisica si determina, per effetto degli ormoni catabolici (glucagone, catecolamine, cortisolo, GH), un aumento dell’attività glicogenolitica ed una concomitante riduzione dell’attività glicogenosintetica. Conseguentemente dopo esercizio fisico, il basso livello di glicogeno favorisce in ultima analisi il miglioramento della sensibilità dei recettori insulinici in quanto si determina un aumento della captazione del glucosio, necessario per la sintesi del glicogeno, e un aumento dell’attività dell’enzima glicogenosintetasi (GS) nella sua forma attiva defosforilata. A riposo, gli elevati livelli di glicogeno esercitano un’azione inibitoria sulla traslocazione delle proteine trasportatrici del glucosio (GLUT4) e sulla glicogenosintetasi sia direttamente che indirettamente dalle molecole trasduttrici del segnale insulinico. Dopo esercizio si verifica esattamente la situazione opposta in cui bassi livelli di glicogeno stimolano la traslocazione delle GLUT4, la captazione del glucosio, la trasformazione dell’UDP-glucosio in glicogeno. Quest’ultima situazione si accompagna transitoriamente ad una inevitabile aumentata sensibilità dei recettori insulinici. L’enzima glicogenosintetasi (GS) catalizza la reazione dell’UDP-glucosio in glicogeno nel muscolo scheletrico. In relazione alla tappa riguardante il trasportodi glucosio, l’attività dell’enzima GS costituisce il fattore limitante nella conversionedel glucosio in glicogeno. La GS è regolata sia da fattori allosterici (principalmente glucosio 6-fosfato) sia da modificazioni covalenti mediante fosforilazione e defosforilazione reversibili che determinano rispettivamente l’inattivazione ol’attivazione della GS. L’attivazione dell’enzima GS avviene attraverso4 l’inattivazione della kinasi che agisce sulla GS stessa, ma anche mediantel’attivazione delle GS fosfatasi che risulta principalmente coinvolte nelle proteinefosfatasi I (PPI). L’insulina e l’esercizio fisico sono due importanti regolatori fisiologici di attivitàdella GS, nonostante i sottostanti meccanismi non siano stati completamente compresi. La stimolazione insulinica dell’enzima GS molto probabilmente coinvolgela deattivazione della GSK3 e l’attivazione del PPI. Si è pensato per qualche tempoche il glicogeno muscolare fosse un potente inibitore della GS, ma è stato evidenziato anche che alti livelli di glicogeno possono ridurre la potenziale attività dell’insulinadi attivazione della GS. Molto recentemente, lo sviluppo di anticorpi specifici in grado di riconoscere la fosforilazione dei siti specifici della GS hanno aggiunto importanti informazioni riguardanti l’attività di questo enzima sia nel diabete tipo 2che negli effetti attivati dall’esercizio fisico. L’insulina non stimola la captazione delglucosio nel fegato, ma inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi, e stimola la glicogenosintesi regolando in questo modo il livello di glicemia a digiuno. I tessuti cosiddetti "insulino indipendenti" quali il cervello e le cellule beta pancreatiche, possono essere importanti nell’omeostasi del glucosio.Insulino resistenza (Shulman 2000, Chakravarthy 2002, Kahn 2000)L’insulino resistenza consiste in una ridotta risposta dei tessuti periferici (adiposo,epatico, muscolare) all’azione dell’insulina che si lega con una minore affinità al suospecifico recettore. Il muscolo scheletrico è stato indicato come il sito più importante di resistenza all’insulina nel diabete tipo 2. I livelli di GLUT4 aumentano in seguitoall’allenamento atletico sia nei soggetti normali che nei pazienti NIDDM che vannoincontro ad un aumento delle sensibilità del muscolo all’insulina. L’insulinoresistenza è uno dei fattori chiave responsabile dell’iperglicemia ed è la conseguenzadi numerose anormalità metaboliche associate alle malattie cardiovascolari (sindrome da insulino resistenza anche in assenza di diabete conclamato). I meccanismi coinvolti nell’insulino resistenza sono multifattoriali e solo parzialmente compresi.5 Fra questi risulta particolarmente importante l’aumentata disponibilità degli acidigrassi (sFFA) per i danni da questi provocati a livello del sistema muscolare. Il ruolo degli sFFA nel diabete tipo 2 è particolarmente evidente nei soggetti obesi che hanno diverse anormalità del metabolismo lipidico. L’esercizio fisico tramite l’aumentatacaptazione del glucosio ematico può contribuire nei soggetti con insulino resistenza a migliorare l’omeostasi glicemica. L’insulino resistenza è un aspetto fondamentalenell’eziologia del diabete tipo 2 ed è anche legata, tramite meccanismi diversiall’ipertensione, all’iperlipemia, all’aterosclerosi, alla policisti dell’ovaio. L’insulinoresistenza nell’obesità è manifestata da un diminuito trasporto e metabolismo delglucosio negli adipociti o nel muscolo e da una peggiorata soppressione della produzione epatica di glucosio. Anche se le cause primarie del diabete tipo 2 sono tuttora sconosciute, l’insulino resistenza è comunque uno dei principali fattori nellosviluppo di questa malattia. L’insulino resistenza non è più la causa ma è l’effetto (es.di un deficit della sintesi del glicogeno a livello muscolare) e consiste essenzialmente in un difetto nella trasduzione del segnale in un punto della catena che va dal recettore fino alla parte terminale della sequenza di reazioni che determina i vari effetti metabolici. La combinazione di parecchi effetti associati risultano in un debole segnale di trasduzione, insufficiente a generare una risposta totale di assunzione di glucosio. Il sistema muscolare è il principale tessuto responsabile dell’insulinoresistenza . Il muscolo scheletrico è stato indicato come il sito più importante di resistenza all’insulina, (fibre rosse o aerobiche in particolare) nel diabete tipo 2. Fra ifattori che contribuiscono all’insulino resistenza vi è anche il cambiamentoenergetico inteso come rapporto fra ATP ed il prodotto ADP libero e fosfato inorganico: APT/ADP libero + Pi libero. Recenti dati ottenuti da vari gruppi di pazienti hanno evidenziato un nuovo meccanismo di insulino resistenza: un diminuito effetto dell’insulina nello stimolo del flusso ematico. Sono state evidenziate alcunericerche in cui il meccanismo opposto può elevare l’insulino sensibilità negliindividui allenati aerobicamente. Alcuni ricercatori hanno dimostrato l’esistenza direcettori insulinici nell’endotelio vascolare dei muscoli scheletrici. Questo può6 significare che la maggior densità dei capillari nei muscoli allenati può migliorare l’azione insulinica nei soggetti attivi che, ovviamente, hanno una frazionesignificativa di fibre lente (ossidative) nei muscoli sottoposti ad esercizio. Alcuni studi hanno dimostrato che questo profilo si accompagna a uno stato di migliore insulino sensibilità. FATTORI PRERECETTORIALI, RECETTORIALI (GENETICI) E POSTRECETTORIALI (INTRACELLULARI) NELLO SVILUPPO DELL’ INSULINO RESISTENZA(Zierath 2000) Lo stato di insulina resistenza si determina da una profonda disregolazione delle azioni metaboliche intracellulari dell’insulina nei tessuti insulino dipendenti(stimolazione della glicogenosintesi, lipogenesi e proteino sintesi, inibizione della lipolisi, glicogenolisi, proteolisi, ecc). L’insulino resistenza è una condizione tipicanello sviluppo del diabete tipo 2, così come nell’obesità e in altre condizionipatologiche. In essa possiamo distinguere fattori prerecettoriali, recettoriali (difetti genetici) e postrecettoriali (intracellulari) in grado di determinare lo sviluppo di insulino sensibilità. L’insulino resistenza nell’obesità e nel diabete tipo 2 ècaratterizzata da difetti a molti livelli in cui è possibile constatare una diminuita concentrazione dei recettori insulinici e della loro rispettiva attività chinasica, una diminuita concentrazione e fosforilazione degli IRSs, una diminuzione dell’attivitàdella PI 3-Kinasi, una diminuita traslocazione delle proteine GLUT4 coinvolte nel trasporto del glucosio, una diminuita attività degli enzimi intracellulari, ecc. Nei soggetti allenati si osserva una riduzione della secrezione di insulina che è espressione di una maggiore sensibilità dei tessuti all’ormone e quindi, in terminipratici significa minor probabilità di sviluppare uno stato di insulino resistenza. 7 Fattori prerecettoriali TNF alfa (Steensberg 2001, Saltiel 2001) Serve a limitare l’espansione della massa adiposa. E’ prodotto dagli adipociti e dallecellule infiammatorie e svolge un ruolo importante nell’insorgenza dell’insulinoresistenza e dell’aterogenesi. La sua produzione è inibita dall’interleukina 6 (IL-6),che è una citochina prodotta in corso di esercizio dai muscoli coinvolti nella contrazione in quantità correlata all’intensità e alla durata dello sforzo e dal livelloendomuscolare di glicogeno. Bassi livelli di glicogeno favoriscono la produzione di IL-6 che ha diversi effetti: a livello del tessuto adiposo favorisce la lipolisi dei trigliceridi e inibisce la produzione di TNF alfa che ha un ruolo patogenetico nell’insorgenza dello stato di insulino resistenza e a livello epatico favorisce laglicogenolisi. La sintesi di TNF alfa è aumentata negli adipociti dei soggetti obesi ed è il responsabile della fosforilazione della serina degli IRS-1, determinando in questo modo una riduzione dell’attività dei recettori tirosina-chinasici e quindi dello stato diinsulino resistenza. Nei roditori, reagenti anti TNF alfa migliorano significativamente l’insulino resistenza; nell’uomo alcuni limitati studi hanno invece documentato chequesto meccanismo non produce nessun o scarsi effetti sull’insulino resistenza. IlTNF alfa aumenta inoltre la degradazione delle sfingomieline la cui concentrazione risulta correlata positivamente con l’obesità.Adiponectina (Acrp30) (Berg 2001, Saltiel 2001) Sono stati identificati un cospicuo numero di fattori coinvolti nel metabolismo energetico che sono espressi esclusivamente o in forma predominante e rilasciati dal tessuto adiposo. L’Acrp30 è uno di questi fattori che risulta coinvolto nel controllosistemico dell’insulino sensibilità ed è costituito da una proteina di 247 aminoacidi.Recentemente è stato osservato che elevando farmacologicamente i livelli di Acrp30 si determina un transitorio abbassamento dei livelli glicemici, mentre nei soggetti obesi e diabetici di tipo 2 sono stati evidenziati bassi livelli plasmatici di adiponectina indicando in questo modo una correlazione con l’insulino resistenza. Questo effetto8 viene principalmente ottenuto attraverso una riduzione del rilascio del glucosio da parte del fegato in conseguenza di una migliorata insulino sensibilità. In laboratorio sono stati prodotti modelli che si basano su roditori che esprimono elevati livelli di Acrp30 tre o quattro volte superiori ai livelli normali che risultano caratterizzati da una notevole sensibilità dei recettori insulinici, da un diminuito livello plasmatico degli FFAs, da una ridotta quantità di trigliceridi nei muscoli e nel fegato e da una aumentata espressione dei geni coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi e nellaspesa energetica. Questi tipo di studi dimostrano il coinvolgimento diretto e indiretto dell’Acrp30 nel metabolismo dei carboidrati e dei lipidi e quindi sulla sensibilitàinsulinica. Per quanta riguarda gli effetti dell’esercizio fisico non accompagnato ariduzione di peso non sono state osservate modificazioni significative dei livelli plasmatici di adiponectina in contraddizione con un paio di abstracts presentati a San Francisco (USA) nella Diabetes Conference 2002 in cui invece si mette in evidenza che l’attività fisica determina un incremento di questa proteina.Obesità (Khan 2000, Booth 2002) Un soggetto viene considerato obeso quanto il suo peso corporeo supera del 20% rispetto a quello raccomandato per una data altezza. L’obesità consiste in unaespansione della massa adiposa oltre i limiti fisiologici causando, molto spesso (80% dei casi), uno stato di insulino resistenza i cui meccanismi non sono ancora ben chiari. La prevalenza di diabete è circa tre volte maggiore nelle persone obese. L’insulino resistenza è la conseguente iperinsulinemia, oltre ad essere causatedall’obesità, possono contribuire esse stesse allo sviluppo eccessivo della massaadiposa. La funzione degli adipociti può essere considerata anche come ghiandola endocrina, con ampi effetti in altri organi incluso il cervello. Il rilascio di una notevole quantità di molecole che includono ormoni quali la leptina, le citochine come il TNF alfa, e i substrati quali gli FFA permettono al tessuto adiposo di avere un ruolo fondamentale nel bilancio energetico dell’organismo e nell’omeostasiglucidica. Le sfingomieline (ceramide) risultano positivamente correlate all’obesità.9 L’adiponectina (acrp30) è un fattore rilasciato dal tessuto adiposo che haun’importante funzione nel metabolismo energetico ed è coinvolta nel controllo dellasensibilità sistemica dell’insulina. Un aumento farmacologico di questo fattore hadimostrato un ridotto livello glicemico da diminuito rilascio epatico di glucosio in conseguenza della migliorata sensibilità all’insulina. L’ossidazione degli FFA nonsolo provvede a fornire energia ai tessuti, ma implica anche una ridotta utilizzazione del glucosio. Questo effetto regolatore degli FFA è conosciuto come ciclo glucosioacidi grassi. L’obesità può essere parzialmente spiegata come iperfagia e ridottaattività fisica che determinano un bilancio energetico positivo con deposito di energia chimica sotto forma di trigliceridi nell’organismo. Il tessuto adiposo è l’organo piùimportante per il deposito dei lipidi. Miglioramenti metabolici associati ad una riduzione della massa adiposa includono dei cambiamenti riguardanti il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi che possono ridurre il rischio di sviluppare malattie quali il diabete e le patologie cardiovascolari generalmente associate ad una obesità distrettuale localizza a livello dell’addome (obesità viscerale). L’obesità viscerale inparticolare interagisce con l’inattività fisica incrementando in questo modo il rischiodi malattia coronarica e di diabete tipo 2, che è un altro fattore di rischio indipendente di malattia delle coronarie. Secondo alcuni recenti studi, l’obesità si associa ad unpeggioramento del sistema di trasferimento interno del segnale insulinico determinando nell’adipocita una diminuita attività del trasduttore IRS-1, checontribuisce ovviamente allo sviluppo di insulino resistenza. Da sottolineare un paradosso molto importante. Sia l’eccesso che l’assenza di tessuto adiposo causanoinsulino resistenza mettendo in evidenza la complessità di questa correlazione. Il tessuto adiposo, considerato oggi come un organo endocrino, svolge funzioni complesse (vedi es. secrezione della leptina ed effetti multipli da essa prodotti, ecc.). Conoscenze scientifiche prodotte nell’ultimo decennio hanno evidenziato importantiaspetti biologici degli adipociti che come ghiandola endocrina finiscono per produrre i loro effetti in altri organi, in particolare a livello del sistema nervoso centrale. Il rilascio di una varietà di sostanze quali la leptina, il TNF alfa e substrati quali gli 10 FFAs permettono al tessuto adiposo di svolgere un ruolo importante nell’omeostasidel glucosio e nel bilancio energetico del soggetto. Nella opulenta società moderna, l’obesità ha raggiunto proporzioni epidemiche per cui si rende necessario, ai fini dellaprevenzione delle patologie ad essa associate, spostare l’equazione relativaall’assunzione ed utilizzazione energetica verso una ridotta scorta lipidica offrendo inquesto una grande opportunità di modificare positivamente il decorso della patologia umana. In corso di esercizio fisico, specialmente di bassa o moderata intensità il tessuto adiposo provvede a fornire una parte considerevole di substrati al muscolo scheletrico (30¸90%). Durante l’attività fisica di moderata intensità la lipolisi neltessuto adiposo aumenta di due o tre volte rispetto al valore basale. Inoltre, la percentuale di acidi grassi riesterificati nel tessuto adiposo diminuisce e conseguentemente un’aumentata quantità di acidi grassi vengono forniti ai muscoli inattività. I principali stimolatori della lipolisi in corso di esercizio fisico sono costituiti da un aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico adrenergico e da unadiminuzione della concentrazione di insulina. Alcuni studi inoltre dimostrano che la sensibilità del tessuto adiposo alla risposta adrenergica aumenta nel corso di una singola seduta di esercizio fisico. I soggetti allenati, in corso di esercizio, ossidano una maggiore quantità di acidi grassi rispetti ai soggetti sedentari. Gli effetti dell’allenamento sull’attività dell’enzima lipasi ormono sensibile (HSL), checostituisce il fattore limitante nella lipolisi, ha effetti contrastanti in quanto sono stati evidenziati aspetti che determinano un aumento e una diminuzione di attività. Studi scientifici documentano che la lipolisi nel tessuto adiposo da soppressione insulinica è più sensibile nei soggetti allenati rispetto ai sedentari. Gli FFAs sono prodotti durante la lipolisi dei trigliceridi in molti tessuti e fino a tempi recenti non è stato possibile valutare direttamente in corso di esercizio fisico il ruolo relativo dei vari depositi. La quantità delle scorte del tessuto adiposo intraddominale si correla direttamente con l’insulino resistenza ed è considerata un fattore importante nellosviluppo del diabete tipo 2, dell’iperlipemia e dell’ipertensione arteriosa.L’ossidazione generale degli acidi grassi aumenta in risposta all’esercizio e raggiunge11 il suo picco massimo a circa il 60% della VO2 max. Inoltre, l’ossidazione lipidicaaumenta con la durata dell’esercizio caratterizzato da moderata intensità. L’esercizioincrementa lipolisi sia nel tessuto adiposo sia nei muscoli coinvolti nella contrazione, mentre gli FFA plasmatici derivanti dai trigliceridi contribuiscono nel periodo postprandiale solo molto parzialmente al metabolismo dell’esercizio.Leptina (Zaccaria 2002; Gabriely 2002, Nindl 2002, Saltiel 2001) La concentrazione serica di leptina è ridotta in presenza di un bilancio energetico negativo. La leptina è una proteina scoperta nel 1994 che è espressa e prodotta dal tessuto adiposo ed ha la funzione di controllare l’assunzione degli alimenti mediantel’attivazione di segnali di sazietà a livello ipotalamico (neuropeptide Y), che è ilcentro di controllo dell’appetito nel cervello. In condizione di equilibrio energetico laleptina è considerata un buon indice della quantità di grasso depositata nell’organismo, mentre in condizioni di sbilancio la leptina non può più essereconsiderata un marker fedele della quantità di energia chimica di tipo lipidico presente in un determinato soggetto. Infatti, nel digiuno prolungato caratterizzato da un bilancio energetico negativo la concentrazione di leptina è diminuita, mentre nella sovralimentazione in cui si determina un bilancio energetico positivo il livello di leptina è aumentato. Solo l’esercizio fisico estremo che determina un elevatodispendio energetico è in grado di ridurre la concentrazione di leptina. I risultati contradditori sulle risposte della leptina ai vari tipi di esercizi potrebbero essere spiegati sulla base delle differenti procedure sperimentali (es. protocolli di esercizi, dieta prima e durante esercizio fisico, ritmi circadiani). Il digiuno prolungato provoca una caduta della leptina a partire dalla 12a ora. La somministrazione cronica di leptina fa diminuire l’assunzione di cibo determinando conseguentemente una riduzionedella massa adiposa in particolare a livello viscerale, con un parallelo significativo miglioramento dell’azione dell’insulina a livello epatico e periferico. La leptina dalp.v. molecolare è un peptide di 16-K prodotto dagli adipociti che può modulare molte alterazioni metaboliche associate ai processi di invecchiamento (obesità, 12 cambiamento della distribuzione adiposa, insulino resistenza). La somministrazione cronica di leptina fa diluire l’assunzione cibo e induce una riduzione della massaadiposa a livello viscerale con un parallelo significativo incremento dell’azioneepatica e periferica dell’insulina. Le azioni principali della leptina riguardano ilcontrollo dell’assunzione alimentare, la massa adiposa e la sua espressione genica alivello degli adipociti. La leptina comunica lo stato delle scorte energetiche dell’organismo al SNC. L’invecchiamento e l’obesità determinano uno stato dileptino resistenza con conseguente aumento del livello plasmatico della leptina stessa. I soggetti obesi presentano alte concentrazioni di leptina nel tentativo di ridurre l’introduzione calorica alimentare e di aumentare la termogenesi, entrambimeccanismi fisiologici di rimozione dell’energia chimica. La leptina funziona nonsolo come segnale di sazietà e di soppressione dell’appetito, ma anche tramite i suoirecettori presenti nelle cellule e nei vasi di recente formazione interviene nel modulare l’attività immunologia ed emodinamica. Con l’invecchiamento aumentano ilivelli plasmatici di leptina che determinano uno stato di resistenza all’azione dellastessa leptina e possono spiegare perché le persone anziane presentano un’obesità ditipo addominale accompagnata spesso da insulino resistenza. Amilina (Kraemer 2002) L’amilina è un ormone polipeptidico di 37 aminoacidi cosecreto con l’insulina dallecellule beta pancreatiche delle Isole del Langherhans in risposta agli stimoli alimentari. Esercita la sua azione sul controllo glicemico post prandiale essenzialmente traimite i seguenti meccanismi: a) soppressione della secrezione di glucagone che è uno dei più potenti stimoli della glicogenesi a livello epatico; b) modulazione della disponibilità dei nutrienti nel transito stomaco-duodeno; c) riduzione di assunzione di cibo mediante stimolazione dei rispettivi recettori ad alta densità localizzati nel SNC la cui stimolazione è in grado di anticipare il senso di sazietà e quindi di limitare l’assunzione di cibo e la relativa introduzione 13 calorica. Nei pazienti diabetici tipo 2 il deficit parziale di amilina, che tende adaccumularsi al di fuori della cellula beta assumendo le caratteristiche tintoriali dell’amilodie, contribuisce a determinare uno sbilanciamento glicemico dovuto ad un alterato rapporto fra entrata ed uscita di glucosio. Protocolli di esercizio fisico intermittente di moderata e media intensità hanno dimostrato degli importanti aumenti plasmatici di amilina. Bilancio energetico (Khan 2000)
