Terza parte

LAUREA IN SCIENZE MOTORIE TESI DI LAUREA RUOLO DELL’ESERCIZIO FISICO NELLA PREVENZIONE PRIMARIA DEL DIABETE TIPO 2: ASPETTI MOLECOLARI

Questo potrebbe significare che i muscoli con prevalente metabolismo aerobico sono più colpiti dalle malattie metaboliche quali ad esempio il diabete. Trasduzione intracellulare del segnale insulinico (Pessin 2000, Lodish 2000, Zierath 2002) L’insulino resistenza si può determinare a causa di difetti nei meccanismiintracellulari di trasduzione del segnale dalla membrana cellulare verso l’interno dellacellula. Al riguardo è essenziale illustrare i meccanismi che operano internamente alla cellula tenuto conto che il muscolo, in caso di insulino insensibilità, è il tessuto 21 che più di ogni altro contribuisce allo sviluppo dell’insulino resistenza di caratteregenerale. Sistema insulino dipendente A livello muscolare, così come negli altri tessuti insulino dipendenti, il glucosio per attraversare la rispettiva membrana cellulare bisogna che l’insulina si leghi al suorispettivo recettore. Questo è costituito da una glicoproteina in cui sono presenti due subunità alfa rivolte verso la parte esterna della cellula e due subunità beta rivolte invece verso il citosol, cioè la parte interna, tenute insieme da due ponti disulfurici. L’insulina, legandosi alla parte esterna del recettore, cioè alle componenti alfa,determina una variazione conformazionale del recettore a livello delle due subunità beta con conseguente attivazione del recettore tirosina-chinasi localizzato nelle due subunità beta (auotofosforilazione). In questi ultimi anni sono stati fatti studi importanti per identificare gli eventi postrecettoriali in grado di attivare le azioni biologiche finali che caratterizzano il metabolismo intracellulare dell’insulina. Talireazioni riguardano l’attivazione dei substrati insulinici 1 e 2 (IRS 1 e 2 ), dellafosfatidilinositolo 3 Kinasi (PI 3-Kinasi), della proteina kinasi B (PKB) e C (PKC), del fosfatidilinositolo difosfato (PI2) e fosfatidilinositolo trifosfato (PI3). Substrati recettore insulina (IRS1 e 2) La trasduzione intracellulare del segnale insulinico consiste in una serie di eventi complessi che coinvolgono effettori di natura proteica che regolano le diverse risposte cellulari. La via della trasduzione del segnale insulinico non è necessariamente lineare in quanto c’è un alto grado di reciproca influenza fra itrasduttori di segnali. L’IRS1 e 2 che si attivano immediatamente dopo il legameinsulina recettore si fanno da tramite fra lo stesso recettore e gli eventi molecolari a cascata finalizzati ad attivare le varie risposte metaboliche (azioni intracellulari dell’insulina). Le molecole costitutive degli IRS contengono numerosi siti tirosiniciche diventano fosforilati dopo stimolazione insulinica giocando un ruolo selettivo 22 nella regolazione della risposta metabolica nei tessuti insulino dipendenti (fegato, muscolo, tessuto adiposo). Fosfatidilinositolo 3 kinasi (PI 3-kinasi) ed effettori Il fosfatidilinositolo 3 kinasi (PI3-Kinasi) è uno degli intermedi molecolari più caratterizzati che si lega da una parte agli IRS1 e 2 e dall’altra ad altre molecolecoinvolte nella trasduzione intracellulare del segnale insulinico. La PI 3-kinasi associata alla fosforilazione tirosinica degli IRSs dopo stimolazione insulinica catalizza la formazione del fosfatilinositolo trifosfato (PIP3 trifosfato), che serve quale regolatore allosterico del fosfatidilinositolo kinasi dipendente (PI 3-kinasi). Questo enzima ha un ruolo importante nel trasporto del glucosio mediato dalle GLUT4, cioè dal complesso proteico che potenzia il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare (traslocazione delle GLUT4). I meccanismi di questo processo non sono ancora ben chiari. Sembra che la PI 3-kinasi attivi un’altra proteina kinasi Bo C che determinerebbe successivamente la traslocazione delle GLUT4 e conseguentemente una aumentata captazione del glucosio a livello della membrana. L’attività della PI 3-kinasi conseguente al legame recettore insulina nel muscoloscheletrico è peggiorata nei pazienti affetti da diabete tipo 2 e nei soggetti obesi mettendo in evidenza il ruolo determinante dello stato di insulino resistenza nelle due patologie sopra citate. Una persistente sensibilità all’insulina è osservabile nelmuscolo anche dopo parecchie ore dalla fine di una singola seduta di allenamento. L’aumentata attività della PI 3-Kinasi da elevata fosforilazione tirosinica nelle oreimmediatamente dopo esercizio fisico può parzialmente contribuire al persistente incremento di captazione del glucosio. L’esercizio fisico regolare aumenta l’attivitàdella PI 3-kinasi nel muscolo scheletrico. Poiché la PI 3-kinasi è un importante sistema che interviene nel regolare l’assunzione del glucosio, questo meccanismo puònotevolmente contribuire a migliorare le azioni intracellulari dell’insulina nelmuscolo scheletrico. L’allenamento determina un aumento generalizzato dellacaptazione del glucosio ematico. Questo effetto è correlato con l’aumentata23 espressione proteica delle GLUT4 come risposta adattiva nell’espressione e funzionedelle molecole chiave attivate in conseguenza del legame recettore insulina. Anche se le conoscenze attuali sulla trasduzione dei segnali che regolano la captazione del glucosio sono limitate, stanno tuttavia per essere messe in evidenza importanti meccanismi che mediano il trasferimento intracellulare di questa molecola. IRS1 e 2 ed esercizio L’IRS1 e 2 sono importanti mediatori chimici dei segnali nel muscolo scheletrico.Sono stati messi in evidenza gli effetti dell’allenamento che inducono un aumento diattività degli IRS 1 e 2 osservabili fino a 16 ore dalla fine della seduta di esercizio. Effetti dell’esercizio fisico nella trasduzione intracellulare dei segnali insulinici.(Chakravarth 2002, Zierath 2000)