Quarta parte

LAUREA IN SCIENZE MOTORIE TESI DI LAUREA RUOLO DELL’ESERCIZIO FISICO NELLA PREVENZIONE PRIMARIA DEL DIABETE TIPO 2: ASPETTI MOLECOLARI

L’esercizio fisico acuto determina fra l’altro un aumento del trasporto del glucosio a livello della membrana del muscolo scheletrico tramite l’attivazione di un processo di traslocazione delle GLUT4 non insulino dipendente. Così effetti immediati dell’esercizio fisico acuto sulla omeostasi glucidica avvengono primitivamente alivello del traffico GLUT4 piuttosto che tramite un’elevata trasduzione mediata dal meccanismo insulinico (IRS1 e 2, PI 3-Kinasi). Parecchie ore dopo la fine di una seduta di allenamento, nel muscolo scheletrico persiste un aumento del trasporto di glucosio da aumentata sensibilità insulinica. Gli effetti dell’esercizio fisico sono osservabili anche fino a 16 ore dopo. Misurazioni effettuate in questo periodo riflettono dei cambiamenti a livello di espressione genica (aumentata o soppressa), che avvengono in risposta anche ad una singola seduta di attività motoria. L’allenamento sembra contribuire ad aumentare la sensibilità dei recettori insulinicimediante un incremento di attività dei mediatori coinvolti nella trasduzione del segnale post recettoriale. L’aumento del trasporto di glucosio insulino mediato sembra essere correlato ad un incremento dei mediatori a livello degli IRS1 e 2 e PI 3-Kinasi. Questo è particolarmente importante poiché l’attività degli IRS 1 e 2 e della24 PI 3-Kinasi è peggiorata nei pazienti affetti da diabete tipo 2 e nei soggetti obesi. L’esercizio fisico induce anche l’attivazione della GSK3 le cui conseguenze fisiologiche riguardano l’aumentata sintesi di glicogeno, anche se questo sembra essere solo una parte del meccanismo riguardante la regolazione glicogenosintetica. E’ molto probabile che la GSK3 abbia un ruolo nella regolazione dei processi addizionali metabolici e trascrittivi. Capire i meccanismi tramiti i quali si traducono i segnali biochimici e meccanici in risposte metaboliche e trascrittive è essenziale per una migliore comprensione degli adattamenti benefici del muscolo scheletrico in risposta all’esercizio.Sistemi non insulino dipendenti in grado di potenziare il trasporto e il metabolismo del glucosio nel muscolo scheletrico (AMP Kinasi e MAP Kinasi) (Zierath 2002, Aronson 1997) I due sistemi, AMPK e MAPK, vengono attivati nel muscolo scheletrico direttamente dalla contrazione dove sono in grado di determinare mediante meccanismi diversi significativi effetti per quanto riguarda il trasporto del glucosio attraverso la membrana ed intervenire direttamente sulla espressione genica di proteine in grado di migliorare il metabolismo dello zucchero. Esistono fra i due sistemi, la cui attività è completamente indipendente dal legame recettore insulina, delle interazioni reciproche, ad esempio l’AMPK è in grado di interferire con l’MAPK sui rispettivi substrati che andranno a regolare l’attività genica.Attivazione dell’AMP proteina KinasiL’AMP Kinasi è una proteina eterotrimerica composta da una sub unità alfa catalica eda due sub unità beta e gamma non cataliche. E’ attivata dallo stress cellulare associato ad una deplezione di ATP . L’AMPK è una proteina che ha il compito di monitorare lo stato energetico della cellula e di attivare eventualmente i necessari processi metabolici finalizzati a riportare ad un livello normale le concentrazioni dei 25 fosfati altamente energetici. Pertanto un incremento di attività dell’AMP Kinasi è correlato con i seguenti parametri: § aumentata attività di traslocazione delle GLUT4 e quindi del trasporto del glucosio nel muscolo scheletrico; § aumentata ossidazione degli acidi grassi liberi nel muscolo scheletrico; § diminuita lipogenesi e lipolisi negli adipociti; § diminuita sintesi di acidi grassi liberi e colesterolo negli epatociti. Recenti risultati scientifici hanno evidenziato il ruolo centrale dell’AMP Kinasi nella regolazione dell’omeostasi glucidica in risposta all’esercizio. L’attivazione dell’AMPkinasi (AMPK) è coinvolta quale importante mediatore che potenzia il trasporto del glucosio a seguito della contrazione muscolare scheletrica. Anche se l’attività dell’AMPK non sembra essere incrementata in risposta all’insulina, costituisce tuttavia nel muscolo scheletrico uno dei regolatori critici degli eventi metabolici in risposta all’esercizio. Recenti evidenze scientifiche documentano il ruolo centrale dell’AMPK nella regolazione dell’omeostasi glucidica in risposta all’esercizio fisico. Infatti, l’esercizio fisico di varia intensità , preferibilmente di tipo aerobico, induce un incremento di attività dell’AMPK intervenendo in questo modo nella regolazione dell’assunzione di glucosio in risposta all’esercizio. Poiché l’AMPK sembra incrementare il metabolismo del glucosio da meccanismi insulino indipendenti, questa via costituisce una strategia alternativa per incrementare la rimozione del glucosio dal circolo ematico negli stati di insulino resistenza, muscolare o generale. MAPK (Mitogenic Activated Protein Kinasi) e trasduzione dei segnali (Widegren 2001) E’ questo il secondo sistema che, a livello muscolare, è attivato dallo stress cellulare indotto dalla contrazione, dalle citochine, dai fattori di crescita. E’ costituito da tre sistemi separati posti in parallelo, cioè ERK 1/2, p38 MAPK e JNK la cui attività può dipendere sia da fattori locali che sistemici o da entrambi. In futuro si cercherà di identificare i vari componenti che intervengono nell’attivazione di questo sistema il26 cui fine ultimo è quello di regolare l’attività trascrittiva tramite i rispettivi fattori equindi l’espressione genica associata al miglioramento intracellulare del metabolismodel glucosio. Il MAPK riveste un ruolo importante negli adattamenti a lungo termine che avvengono nel muscolo scheletrico a seguito dell’esercizio fisico ripetuto conimportanti effetti anche per quanto riguarda la differenziazione e proliferazione cellulare. CONCLUSIONI Le conclusioni sono le seguenti. E’ possibile contrastare l’incidenza della patologiadiabetica facendo svolgere alla popolazione un’adeguata attività fisica abituale in grado di modificare positivamente proprio quei fattori molecolari che risultano coinvolti nella genesi dell’insulino resistenza. Lo stile di vita attuale porta sempre più verso l’inattività fisica, cioè verso l’assenza di forme fisiologiche di stress cellulare in grado di mantenere l’equilibrio biodinamico, e quindi verso l’acquisizione, molto spesso inconscia, di uno dei principali fattori di rischio di malattia non solo del diabete tipo 2. Un doveroso ringraziamento a mia moglie Laura e a mio figlio Alberto per la loro insostituibile collaborazione tecnica. 27